เริ่มตั้งแต่ตอน 5 ขวบ เธอสูญเสียคุณแม่อันเป็นที่รักไปด้วยโรคมะเร็งเต้านม พอเรียนมหาวิทยาลัยได้ 2 ปี เธอก็ลาออกกลางคัน และย้ายถิ่นฐานไปนิวยอร์ก เพื่อไล่ตามความฝันในการเป็นแดนเซอร์ โดยมีเงินติดตัวเพียง 35 ดอลลาร์ หรือประมาณพันกว่าบาทเท่านั้น มาดอนน่าจึงต้องประทังชีวิตด้วยการทำงานที่ร้านขายโดนัทชื่อดัง จนกระทั่งได้เป็นแบ็คอัพแดนเซอร์สมใจ
แม้กระทั่งช่วงที่เป็นศิลปินเพลงป๊อปมาแรงแห่งยุค 80 มาดอนน่า ก็ยังต้องเจออุปสรรคขวากหนาม ท่ามกลางกระแสต่อต้านจากสังคม โดยในปี 1989 เธอปล่อยมิวสิกวิดีโอเพลง Like A Prayer ที่เต็มไปด้วยสัญลักษณ์ของศาสนาและมีการใช้นักแสดงผิวสีสวมบทพระเยซู ซึ่งถือเป็นเรื่องสุดโต่งสำหรับยุคนั้น ทำให้สำนักวาติกันและกลุ่มศาสนาออกมามาประณามเธอ พร้อมขู่แบน น้ำอัดลมแบรนด์ดังซึ่งเป็นสปอนเซอร์ของเธอในขณะนั้น ทำให้ น้ำอัดลมยี่ห้อดังกล่าวตัดสินใจฉีกสัญญากับเธอในทันที
นอกจากนี้ มาดอนน่า ยังมีเอกลักษณ์เฉพาะตัวในเรื่องความกล้าแสดงออกทางเพศอย่างโจ่งแจ้ง เห็นได้จากการออกหนังสือภาพนู้ดและมิวสิกวิดีโอแนวปลุกใจเสือป่า จนถึงขั้นที่สื่อต่าง ๆ พร้อมใจกันบอยคอต จนหลายคนเชื่อว่า อนาคตในวงการของเธอได้ดับลงแล้ว
แต่สุดท้าย ราชินีแห่งเพลงป๊อป ก็ฝ่าฟันเรื่องทั้งหมดมาได้ และได้กลายเป็นไอคอนผู้สร้างแรงบันดาลใจให้กลุ่มคนหลากหลายทางเพศและกลุ่มคนที่สังคมไม่ยอมรับ ได้กล้าแสดงออกและยอมรับในตัวตนของตัวเองนั่นเอง