นายสีหศักดิ์ พวงเกตุแก้ว เกิดเมื่อวันที่ 21 ธันวาคม 2500 จบการศึกษาระดับมัธยมจากโรงเรียนเตรียมอุดมศึกษา ศึกษาต่อคณะรัฐศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย และสำเร็จปริญญาโทด้านความสัมพันธ์ระหว่างประเทศ จากมหาวิทยาลัยจอห์น ฮอปกินส์ สหรัฐอเมริกา
เส้นทางชีวิตราชการ เริ่มต้นในกระทรวงการต่างประเทศ โดยเคยดำรงตำแหน่งสำคัญ อาทิ เอกอัครราชทูต ณ กรุงปารีส ประเทศฝรั่งเศส เอกอัครราชทูต ณ กรุงโตเกียว ประเทศญี่ปุ่น
และผู้แทนถาวรไทยประจำสหประชาชาติ ณ นครเจนีวา นอกจากนี้ยังเคยทำหน้าที่ประธานคณะมนตรีสิทธิมนุษยชนแห่งสหประชาชาติ (UNHRC) ระหว่างปี 2553–2554
ต่อมาในปี 2556–2557 ได้รับตำแหน่งปลัดกระทรวงการต่างประเทศ และในปี 2557 ช่วงวิกฤตการเมือง ยังเคยรักษาการรัฐมนตรีว่าการกระทรวงการต่างประเทศ ก่อนที่ตำแหน่งจะส่งต่อให้ ธนะศักดิ์ ปฏิมาประกร หลังการรัฐประหาร
เส้นทางการเมือง นายสีหศักดิ์ ก้าวสู่ตำแหน่งผู้ช่วยรัฐมนตรีประจำกระทรวงการต่างประเทศ ในรัฐบาลเศรษฐา ทวีสิน ระหว่างวันที่ 14 กันยายน 2566 – 13 พฤษภาคม 2567
เมื่อวันที่ 6 กันยายน 2568 อนุทิน ชาญวีรกูล นายกรัฐมนตรี ได้เปิดตัวชื่อ สีหศักดิ์ พวงเกตุแก้ว เป็นผู้ถูกเสนอชื่อให้ดำรงตำแหน่งรัฐมนตรีว่าการกระทรวงการต่างประเทศ ร่วมกับ เอกนิติ นิติทัณฑ์ประภาศ ว่าที่ รมว.คลัง และ อรรถพล ฤกษ์พิบูลย์ ว่าที่ รมว.พลังงาน โดยทั้ง 3 คน ถือเป็นบุคคลภายนอกที่ไม่ได้สังกัดพรรคการเมือง ตามกระแสข่าวว่าครม.ชุดใหม่จะมี “คนนอก” เข้ามานั่งเก้าอี้รัฐมนตรีจำนวน 5 ราย
วันที่ 19 กันยายน 2568 มีพระบรมราชโองการโปรดเกล้าฯ แต่งตั้งคณะรัฐมนตรีชุดใหม่ โดยแต่งตั้งให้ นายสีหศักดิ์ พวงเกตุแก้ว ดำรงตำแหน่งรัฐมนตรีว่าการกระทรวงการต่างประเทศ
อย่างไรก็ตามในการจัดตั้งคณะรัฐมนตรี "อนุทิน 2" หลังการเลือกตั้ง 2569 ยังคงมีชื่อของนายสีหศักดิ์ ติดโผในตำแหน่งรองนายกรัฐมนตรี และรัฐมนตรีว่าการกระทรวงการต่างประเทศ